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Les syndromes hyperéosinophiliques: de la clinique au traitement

Sommaire:
  1. Hyperéosinophilies et syndromes hyperéosinophiliques: définitions
  2. Manifestations cliniques des SHE et grandes lignes de traitement
  3. Hyperéosinophilies clonales: diagnostic et traitement
  4. Hyperéosinophilies secondaires à une maladie lymphoproliférative: diagnostic et traitement



 

1/ Hyperéosinophilies et syndromes hyperéosinophiliques


Une hyperéosinophilie sanguine et/ou tissulaire peut se voir dans de nombreuses pathologies : l’éosinophilie et son retentissement peuvent être isolés ou s’intégrer au tableau clinico-biologique d’une pathologie facile à caractériser par ailleurs (voir la rubrique Orientation diagnostique face à une hyperéosinophilie). 

Une nouvelle classification des maladies à éosinophiles et des syndromes hyperéosinophiliques a été proposée en 2012 par un panel d’experts (Valent JACI 2012). Les nouvelles définitions proposées sont applicables en pratique clinique et répondent également à un besoin de standardisation dans les études.

Définitions
  • Eosinophilie sanguine    > 0,5 G/L
  • Hyperéosinophilie (HE)
    • > 1,5 G/L dans le sang à au moins 2 reprises 
    • et/ou HE tissulaire définie par au moins 1 des critères parmi:
      • > 20% d’éosinophiles parmi les cellules nucléées à la BOM
      • Infiltrat tissulaire à éosinophiles « étendu » sur avis du pathologiste
      • Dépôts extracellulaires significatifs de protéines cationiques de l’éosinophile, avec ou sans infiltrat à éosinophiles)
  • Syndrome hyperéosinophilique (SHE) 
    • HE sanguine et/ou tissulaire
    • Lésion ou dysfonction d’organe attribuable à l’HE tissulaire
    • Absence d’autre cause
 
Ces définitions font l’objet de précisions sur :
  • Le délai requis pour retenir le diagnostic : en cas de nécessité de traitement en urgence, le diagnostic de SHE peut être retenu sans attendre 4 semaines si la démarche diagnostique n’identifie pas d’autre cause.
  • la définition de l’infiltrat tissulaire : un tissu sain ne contient pas d’éosinophiles, à l’exceptiondu tube digestif, de l’utérus, du thymus, de la rate et des ganglions. En l’absence de données suffisantes, il n’y a pas de définition claire de l’HE tissulaire dans ces organes. Pour les autres tissus, il est recommandé de prendre en compte à la fois l’importance de l’infiltrat à éosinophiles et les dépôts extracellulaires de protéines cationiques (ECP, MBP) qui témoignent d’un infiltrat tissulaire par des éosinophiles activés et/ou morts par apoptose.
  • Les lésions ou la dysfonction d’organe, qui définissent le SHE: elles doivent être en rapport avec l’HE tissulaire ou que leur lien soit suspecté, comme en cas de:
    • HE cutanée et manifestations cutanéo-muqueuses (érythème, angioedème, ulcérations, prurit, eczéma…)
    • lésions fibrosantes cardiaques, pulmonaires, digestives, cutanées
    • thrombose veineuse périphérique et/ou embolie pulmonaire
    • neuropathie périphérique, avec déficit neurologique chronique ou récurrent
La définition des SHE ne comprend pas de critère systémique (≥ 2 organes atteints). Pourtant, les "atteintes isolées d'organe" (ou single organ diseases) sont encore bien individualisées comme les gastro-entérites à éosinophiles ou les pneumopathies primitives à éosinophiles par exemple. 

On classe ensuite les HE et les SHE selon 4 grandes catégories: 
  • Les HE/SHE clonaux: il s'agit d'une maladie clonale de l'éosinophile, avec (SHE) ou sans (HE) symptômes. 
  • Les HE/SHE réactionnels: puisqu'on a exclut préalablement toutes les causes d'hyperéosinophilie secondaires comme les néoplasies solides, les hémopathies, les parasitoses, les causes iatrogènes .... on ne laisse dans cette catégorie que le SHE dit "lymphoïde" où l'éosinophilie est secondaire à une production de cytokine impliquée dans l'éosinophilopoïèse (interleukine-5 +++) par un clone T circulant. 
  • Les SHE idiopathiques: HE symptomatique inexpliquée (non clonale, sans cause identifiée)
  • Les HE de signification indéterminée: HE asymptomatique inexpliquée (non clonale, sans cause identifiée)


 

2/ Manifestations cliniques des SHE et principes de traitement


Pour rappel, un SHE est "symptomatique" par définition. Dans le cas contraire, on parlera d'une HE isolée. 

Il n'existe à ce jour qu'une seule grande étude rétrospective multicentrique internationale ayant rapporté les manifestations cliniques des SHE quelqu'en soit l'origine (clonale, lymphoïde, idiopathique..) (Ogbogu JACI 2009). 

Dans cette série de 188 patients, 6% seulement des patients avaient une HE isolée et 94% des manifestations cliniques  au diagnostic : 
  • dermatologiques (37%): prurit, rash, angioedème, urticaire, érosions muqueuses, ...
  • pulmonaires (25%): asthme, toux, rhinite et/ou sinusite, dyspnée, infiltrats pulmonaires, épanchement pleural..
  • digestives (14%): douleurs abdominales, vomissements, diarrhées
  • rhumatologiques (7%): arthralgies, myalgies, arthrite
  • cardiaque (5%): insuffisance cardiaque, valvulopathie, cardiomyopathie, épanchement péricardique, myocardite
  • neurologique (5%): paresthésies, troubles visuels, AVC ischémique...
  • hématologiques  - vasculaires (%): thrombose veineuse profonde ou superficielle, anémie, embolie artérielle..... 
  • signes généraux (5%): fièvre, perte de poids, fatigue, sueurs..
Le suivi des patients est surtout marqué par l'apparition de nouveaux symptômes dermatologiques et digestifs, mais surtout de complications cardiaques dont la fréquence passe de 5% au diagnostic à 20% au cours du suivi. 
 
  • Principes de traitement des HE et SHE idiopathiques

Classiquement, les hyperéosinophilies inexpliquées ne sont pas traitées par corticoïdes mais un traitement anti-parasitaire d'épreuve est réalisé de manière systématique. Le bilan cardiologique initial (examen clinique, ECG, tropnine, NT-proBNP, ETT et IRM cardiaque) doit être complet à la recherche d'une atteinte asymptomatique justifiant un traitement et/ou une surveillance adaptée. En cas de persistance de l'hyperéosinophilie, la fréquence des atteintes cardiaques survenant au cours de l'évolution de la maladie justifie de réaliser un bilan systématique annuel (examen clinique, ECG, troponine, NT-proBNP, ETT, et IRM au moindre doute). Le patient est informé des principaux signes digestifs, dermatologiques.. qui doivent l'amener à consulter. 

Le traitement des SHE doit se faire de façon graduée, selon la gravité du tableau clinique, et tenir compte du risque de cortico-dépendance de l'éosinophilie sanguine: le traitement doit donc être adapté sur les symptômes, et non sur le taux d'éosinophiles sauf si le celui-ci se rapproche du taux d'éosinophiles constaté au moment des symptômes qui ont justifié la corticothérapie. 

Les traitements de première intention peuvent être: 
- anti-histaminiques à visée symptomatique
- dermocorticoïdes, corticoïdes topiques pour les atteintes digestives
- corticothérapie en cures courtes, par exemple 0.4-1 mg/kg en cas de manifestations épisodiques non graves
- corticothérapie au long court, 0.5 à 1 mg/kg en traitement d'attaque en cas de manifestations graves et/ou chroniques invalidantes

Les traitements d'épargne cortisonique peuvent être l'interféron alpha pegylé, la ciclosporine, l'hydroxyurée. Il y a peu de données dans la littérature mais le cyclophosphamide, le methotrexate ou l'azathioprine ne semble pas avoir d'efficacité notable.


Les traitements de 3e intention, les formes menaçantes et les indications de traitement par anti-IL-5 (ATU à visée compassionnelle, inclusion dans essai randomisé) doivent idéalement faire l'objet d'un avis d'expert et d'une discussion en RCP. 
 

3/  Hyperéosinophilies clonales

 

Une éosinophilie clonale est suspectée face à un ou plusieurs des critères suivants: 
- B12 sérique augmentée
- tryptase sérique augmentée
- corticorésistance de l'éosinophilie (quasi constante)
- splénomégalie
- autre(s) anomalie(s) de l'hémogramme (polyglobulie ou anémie, thrombropénie ou thrombocytose, monocytose, myélémie..)
- ulcérations muqueuses
 

  • La démarche diagnostique


Le bilan réalisé va chercher à individualiser 2 grandes situations: 
- Leucémie chronique à éosinophiles (LCE), le plus souvent isolée avec réarrangement FIP1L1-PDGFRA (F/P), isolée ou associée à une monocytose, une neutrophilie avec réarrangements de PDGFRB, FGFR1
- Syndromes myéloprolifératifs avec hyperéosinophilie, par exemple dans le cadre d'une leucémie myéloïde chronique (LMC), une polyglobulie de Vaquez, une thrombocytémie essentielle...

Face à une hyperéosinophilie isolée (hémogramme par ailleurs normal, pas de manifestation clinique), sans élévation de B12 ou tryptase, ni splénomégalie, on préconise:

  • la recherche d'un transcrit de fusion FIP1L1-PDGFRA par RT-PCR uniquement chez les hommes (exceptionnel chez les femmes, ou alors associée à d'autres anomalies de l'hémogramme)
  • la recherche d'une mutation JAK2
  • ​La réalisation du caryotype médullaire n'est pas systématique, sous réserve d'une surveillance rigoureuse de la B12, de la tryptase, de l'hémogramme, de l'absence de splénomégalie et de la surveillance cardiaque.

Face à un SHE parfaitement corticosensible y compris pour des doses de 20 ou 30 mg de prednisone, les explorations moléculaires et cytogénétiques ne sont pas indispensables mais doivent être considérées en cas d'apparition de critères cités ci-dessus.  

Face à un SHE corticorésistant ou en cas de présence d'un des autres critères ci dessus, nous préconisons dans l'ordre et selon la gravité du tableau:  
- la recherche d'un transcrit de fusion FIP1L1-PDGFRA par RT-PCR uniquement chez les hommes
- la recherche d'une mutation de JAK2 et d'un transcrit Bcr-abl
- un caryotype médullaire avec recherche de réarrangement impliquant 4q12 (PDGFRA), 5q33 (PDGFRB), 8p11 (FGFR1) ou 9p24 (JAK2)
- une recherche de mutation décrite dans les SMP/SMD par une approche NGS

Le Réseau Eosinophile met à disposition les analyses spécialisées requises (voir menu Laboratoire) et la RCP peut guider et aider à l'interprêtation des ces analyses (voir menu Avis d'expert).
 

  • Principes de traitement

L'imatinib 100mg a une efficacité remarquable sur les LCE F/P+: l'éosinophilie disparait en quelques jours à semaines, le transcrit n'est plus détecté dans les 3 à 6 mois. La surveillance de la NFS doit être mensuelle au début, la recherche du transcrit tous les 6 mois. Il n'y aucun schéma de décroissance recommandé mais l'expérience montre qu'on peut diminuer progressivement (pallier de 6 mois par exemple) jusqu'à 100 mg par semaine, sous réserve d'une surveillance mensuelle de la NFS et du transcrit F/P tous els 6 mois. 

Dans LCE F/P- ou SMP/SMD, l'hydroxyurée ou l'imatinib à dose progressive (100 - 400 mg) peuvent être efficaces. En cas d'échec ou d'échappement, l'avis de la RCP nationale peut guider la prise en charge et discuter les ITK de nouvelle génération.


4/  Hyperéosinophilies secondaires à une maladie lymphoproliférative


Une hyperéosinophilie secondaire peut se voir dans différentes hémopathies lymphoïdes comme la maladie de Hodgkin, les lymphomes T épidermotropes, le lymphome T de type angio-immunoblastique. Le traitement de l'éosinophilie est alors celui de l'hémopathie, la corticothérapie sera efficace sur les manifestations cliniques possiblement liée à l'hyperéosinophilie. 

Les HE et SHE dits "lymphoïdes" sont définis par une éosinophilie secondaire à une production d'interleukine-5 par un clone lymphocytaire T identifié dans le sang par cytométrie en flux et/ou dans les tissus. Un phénotype aberrant CD3-CD4+, CD3+CD4+CD7- ou CD3+CD4-CD8-TCRalpha/beta permet une identification facile sous réserve de la prise en compte de populations circulantes à faibles taux pour les CD3-CD4+ (dès 1% des lymphocytes totaux, après s'être assuré qu'il ne s'agissent pas de monocytes), dès 5 à 10% selon l'âge pour les CD3+CD4+CD7- (Figure 1). 

Le dosage d'interleukine-5 plasmatique n'a pas d'intérêt (souvent négative même en cas d'authentique SHE lymphoïde). 

La recherche d'une clonalité T dans le sang conforte le diagnostic, doit être positive pour un clone lymphocytaire > 10% dans le sang (recherche possiblement négative pour taux inférieurs) et permet de confirmer la présence du même clone dans un tissu lorsque le même réarrangement est identifié dans un tissu infiltré (peau, ganglion, tube digestif, ...).

La recherche d'IL-5 intracellulaire après stimulation / perméabilisation n'est utile que pour des populations CD3+CD4+CD7- à taux limite, et uniquement chez les patients non traités par corticoïdes (perte de sensibilité de la méthode). 

Une population CD3+CD4+CD7- peut se voir à taux faible de manière physiologique, notamment après 60 ans. Nous proposons l'arbre diagnsotic suivant qui intègre le taux de CD3+CD4+CD7- parmi les lymphocytes totaux, l'âge du patient, la détection d'une clonalité T. en cas de doute, un contrôle est souhaitable à distance (Figure 1). 

 

Figure 1. Population lymphocytaire CD3+CD4+CD7-: interprêtation selon l'âge, la recherche d'une clonalité T
(arbre décisionnel non publié, proposé à titre indicatif)
 
  • Suivi et Traitement

Les manifestations cliniques sont fréquentes dans les SHE lymphoïdes. Il n'y a pas d'indication à traiter une HE d'origine lymphoïde asymptomatique.

Le bilan initial (TDM cervico-thoracoabdominopelvien et TEP scan) et le suivi (examens des aires gnaglionnaires et de l'hémogramme) doivent rechercher des arguments pour un lymphome T, notamment de type LAI, qui peut survenir au cours du suivi. 

En cas de biopsie d'un tissu infiltré, notamment d'un ganglion, la présence d'un réarrangement clonale du TCR est attendu et ne doit pas faire conclure systématiquement à un lymphome T. Un avis peut être pris à ce sujet au sein du réseau Eosinophile pour le diagnostic différentiel. 

Le contrôle de l'immunophénotypage lymphocytaire est préconisé tous les 6 mois.

En cas de manifestations cutanées a minima ou de poussées espacées, les dermocorticoïdes et/ou les cures courtes de corticoïdes per os sont adaptées. 

En cas de manifestations graves et/ou invalidantes, une corticothérapie avec une posologie d'attaque de 0.5 à 1 mg/kg sera efficace dans 100% des cas. Les corticodépendances sont cependant très fréquentes. 

Au delà de 10mg d'équivalent prednisone par jour, un traitement d'épargne corticosonique est à discuter et les options sont les mêmes que pour les SHE idiopathiques (interféron alpha pegylé, ciclosporine, hydroxyurée).

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Activité Recherche du Réseau

Le Réseau Eosinophile mène actuellement plusieurs projets en recherche clinique et en recherche translationnelle : suivez les projets et les appels à observations en cours dans le menu "Recherche"

ACTUALITÉS

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